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抑制とは？

[ 451] がん転移抑制治療
[引用サイト]
http://www.naramed-u.ac.jp/~gyne/menu20.html

わが国では 1981年以降がんが死因の一位を占め続けており，がん撲滅が人類にとっての最大の課題となっております。
現在、がん全体の治癒率は 50% であり、進行がんでは固形腫瘍の治癒率は現在でもわずか 10% しかありません。がん治療の原則は、手術によりできるだけ
切除し残存腫瘍を放射線や抗がん剤で叩くことですが、最近の集学的治療をもってしても 10年以上の長期生存率は向上していません。
がん患者が死亡するのはがんが実質臓器に転移するからであり、がん転移を抑制することができればがん患者、特に進行がん患者の予後は飛躍的に向上します。
｢転移を制するものがんを制す｣と言われるゆえんです。日本人のがんの罹患率は男性３６万人、女性２４万人で死亡数が男性１７万人、女性１１万人とすると
最低でも毎年約３０万人ががん転移抑制剤の使用対象患者になります。また、がんと共存を図るためにはがん転移抑制剤を長期間使用し続ける必要があります。
現在のがん治療においては、早期診断と治療法の進歩による治癒率向上の反面、がん転移に対する効果的な治療法はまだなく、がんの転移抑制は
大きな課題となっています。最近では、「Tumor Dormancy (がん休眠)」という概念が定着しています。従来のがん治療とは異なった新しい戦略を考える
という視点で、がんと共存しながら長期生存を得る治療概念であることを考え合わせると、今後より広く普及されることが期待できると思われます。
欧米ではがん細胞の増殖・転移能を支配するシグナル伝達を阻止する薬剤や血管新生抑制剤を使用してがん組織を秤量攻めにして増殖・転移を
抑制しようとする概念が定着しつつあり、ある種の成長因子のシグナル伝達を遮断する薬剤も臨床応用されています。また、サリドマイドなど一部の薬剤では
臨床治験が開始されある種のがんにはよい成績が得られております。例えば、婦人科領域の悪性疾患においても、サリドマイドとweeklyタキソールの併用で
腫瘍の消失を経験することがあります。しかし、前者では肺の間質性肺炎等による死亡や副作用も報告されており、決して副作用のない安全な薬剤である
近年の積極的な研究により、がん細胞の転移に関する分子生物学なメカニズムの解明がなされ、がん細胞が正常組織に浸潤するためには、
様々なプロテアーゼ（蛋白質分解酵素のこと）の作用が必要であることが明らかになってきました。プロテアーゼの一種のセリンプロテアーゼ (serine protease)
細胞のがん化に伴って増加するプロテアーゼとして早くから注目され、がん転移と最も関連する蛋白質の一つと考えられています。
このため、がん細胞膜上のウロキナーゼの働きを阻害することにより、がん細胞の転移を抑制する研究が試みられてきた経緯があります。
さらに、最近ではがん細胞周囲や間質・結合織の細胞外マトリックス(細胞の周囲を包んでいる結合織の総称でコラーゲン、フィブロネクチン、
ラミニンなどが知られている)を破壊するための重要なそして強力なプロテアーゼとしてマトリックスメタロプロテイナーゼ (酵素活性発現のために
亜鉛を必要とし、ウロキナーゼと同様にがん浸潤･転移には重要な蛋白質分解酵素です) (MMPと略す) に代表される酵素群が発見され、
いちやく、桧舞台に登場してきました。この酵素活性を阻害することができればがん転移抑制御も夢ではない、と信じ多くの科学者や企業が
この事業に参入してきました。全世界の人間が期待を込めて臨床治験の成り行きを見守ってきました。しかし、残念ながら、これらの薬剤では
期待されたほどの成果を得ることはできませんでした。不思議なことにウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害すると、
マウスを用いた動物実験ではほとんどの場合がん転移が抑制されます。しかし、ヒトのがん場合にはなぜ成功しないのでしょうか？
がんが浸潤・転移する場合は、がん細胞が局所で増殖し、正常細胞・組織など宿主の細胞や結合織に接着し、これらのバリアーを
ウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼといったもので酵素学的に破壊し、細胞が移動する（浸潤）必要があります。
しかし、酵素活性が強すぎたり長時間作用すると、がん浸潤の次のステップとしてのさらなる接着・移動が充分できなくなり、
逆に浸潤しにくくなってしまいます。そこでがん細胞は巧妙な仕組みでウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害物質
(PAI (ウロキナーゼインヒビター) や TIMP （MMPインヒビター）と言われているもの) を産生し過剰な組織破壊を自ら防止しているのでしょう。
したがって、 PAI や TIMP によりウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼを単純に中和・抑制することががん転移抑制の治療には
ならない可能性があります。ヒトの臨床検体を用いた検討でも、悪性度が高く転移しやすい患者ほど、がん組織中のウロキナーゼ
のみならず PAI も同時に高値を示すことが知られております。もし、がんの浸潤・転移がウロキナーゼと PAI のバランスで規定されているとすれば、
PAI が高ければウロキナーゼを抑制するため、細胞外マトリックスの破壊が抑制されて、結果として浸潤・転移は抑制され、予後良好となるのではないかと
したがって、がん転移の治療の根幹にかかわる問題を我々はクリアーしていないのです。おそらく、がん細胞は浸潤・移動しようとするときは
ウロキナーゼを多く発現し、接着しようとするときは PAI が多く分泌されるのではないでしょうか。我々の医学はこの瞬時に変化する分子生物学的神業を
いまだに解明することができないのです。このような動的現象をリアルタイムで評価する手法が今後開発されなければなりません。
次に考えられることは、実際の臨床におけるがん組織は heterogeneity （がん細胞それぞれの性格が異なること）の構成集団よりなっていますが、
我々が動物実験で使用するがん細胞は cell line 細胞株として非常に純粋であるため、薬の治療効果が出やすいのではないかとも考えられます。
以上のことを考えると、ヒトのがんの場合はウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼなど一つの作用点のみを抑制しても長期にわたって
しかし、最近の分子生物学的実験手法や遺伝子学的手法によって、転移しやすいがん細胞とそうでないがん細胞とを区別できるようになりつつあります。
がん細胞が浸潤・転移するためには内因性および外因性に影響を及ぼしている各種成長因子が必要です。これらの因子ががん細胞に作用すると
がん細胞は細胞内にシグナルを伝達して浸潤・転移を活発に行なうようになります。ちょうど、怪我をしたときの組織修復と似たようなメカニズムで
細胞が移動したり増殖したりするのです。しかし、怪我の場合は傷が治れば細胞の移動や増殖は終了しますが、がん細胞の場合は宿主が死を
これらのシグナルを完全にとめることができればおそらくがん細胞の転移も一時的には抑制できると思います。
しかし、ある一部の成長因子などの非常に限られたシグナル伝達に関与する部位を阻害する薬剤を開発しても、長時間この薬剤に暴露されていると、
がん細胞が遺伝子を自ら変異させ、これらの薬剤から逃れる方法をあみ出してしまうでしょう。あるいは、この経路を使わない別の経路で
将来、さらにその経路を阻止する薬剤の開発を人類は考案することになるでしょうが、いたちごっこです。しかも、これらの物質には
我々は昭和 60年より基礎研究および臨床研究を続け、卵巣がんの生理的転移抑制物質としてヒト羊水・尿中からビクニンという物質を発見しました。
この物質を注射することにより in vitro （基礎実験）, in vivo （動物実験）において、ヒト卵巣がん細胞を移植した動物実験でがんの転移を
抑制することに成功しました。最終的にこの薬剤をヒト進行卵巣がん患者に使用した結果、ビクニンを注射した患者のほうが
さらに、ヒト羊水・尿から発見した生理的がん転移抑制物質ビクニンには毒性のないことが最大のメリットです。
基礎実験・臨床研究の結果はビクニンによりウロキナーゼだけではなく PAI も遺伝子レベルでその発現が強力に阻止することを確認しています。
羊水中のビクニンの起源は、胎児尿由来であることを考えると、ビクニンには成人に注射しても副作用がないことは明白です。
現在、全世界の研究所および企業ががん転移抑制剤を含む新規抗腫瘍剤の開発にしのぎを削っており、多くのベンチャー企業が設立されております。
我々が発見したがん転移抑制剤としてのビクニンは、１）ヒト羊水・尿より精製する技術はすでに確立されており、
すでに商品化されていること（持田製薬から発売されているミラクリッドと同一）、２）ビクニン投与により卵巣がん患者の予後を改善することは
すでに臨床治験で確認されており、これを応用して全がん種に臨床応用することは困難ではないこと、３）ビクニンには毒性がないこと、
しかし、未承認薬のため保険適応はありません。また、注射剤であるため、連日患者に静脈注射しなければならないという不便があります。
入院患者には適しているかもしれませんが外来通院で注射しようとすると患者様およびご家族に負担がかかり、QOLの低下など問題が生じる
可能性があります。そのため現在、ビクニン作用を模倣した内服可能な低分子物質の作成のための研究を行なっているところです。
今後の開発スケジュールとして、１）ビクニン構造を基本にした効果増強型のビクニン改変体のリコンビナント蛋白質を作成すること、
２）ビクニン構造・作用を模倣する内服可能な低分子物質を開発すること、の 2点をプロジェクトとして立案しすでに実行に移しています。
これらが完成すればがん転移を抑制する内服可能な低分子物質を設計・試作することができると考えております。
具体的には、すでに解明が進んでいる卵巣がん細胞とビクニンとの結合をマクロおよびミクロの視点から捉え、
蛋白質複合体立体構造予測および分子動力学などの計算化学を行うことによりミクロ状態での結合状態シミュレーションを行うことが可能になります。
また、マクロ的視点からビクニンのがん転移抑制効果を浸潤・転移および抑制メカニズムに基づきシミュレーションを行うことにより、
従来のように低分子物質を実際に網羅的に製作することなく一貫してコンピュータ上で試作設計することができるインシリコ創薬支援システムを
開発することが必要になってきます。１）に関する転移抑制活性増強作用を有した改変体の作成を着手しすでに基礎データは公表しています。
以上の観点より内服可能な新規がん転移抑制剤を設計・試作することが患者の予後改善のみならずQOL改善にも貢献することができ、
がん治療において充分な国際競争力を持つと考えられます。さらに、卵巣がんの浸潤・転移および抑制メカニズムの汎用化モデルの構築を行えば、
卵巣がん以外のがん種に対する転移抑制剤を短期間で効率的に試作でき、経済的および時間的にもメリットが多いと考えられます。
したがって、今後のプロジェクトはコンピュータシミュレーションによる設計をもとに実際に低分子物質をリード物質として作成し、
将来の創薬開発に結びつけることを可能にすることです。今後の直接の目標は、内服可能なビクニン作用を模倣した低分子物質を探索する
創薬支援システムソフトを開発することです。開発終了時には多くのヒトがんに対する臨床治験を行っていく計画です。
このようにビクニンの有効性は、 in vitro および in vivo での実験を繰り返し行い実証済みで安全性も確認されていますが、
臨床治験の結果を得るまでに 10数年という長時間を要するのが実情であります。しかし、ビクニンはまだがん転移抑制剤としては認可されておりません。
また、臨床へ普及させるためには、内服可能でビクニンの構造をベースにしたがん転移抑制作用を模倣する低分子物質を設計・試作しなければなりません。
化合物を網羅的に試作したのではがん転移抑制剤の開発までにはさらに数年の歳月が必要となってしまいます。
従って、現状ではターゲット蛋白質と医薬品候補物質である低分子化合物との立体構造をベースとしたコンピュータ・シミュレーションによる
創薬支援システムを構築し、新規治療薬の探索を効率的に行う傾向にあります。今回の中心的な課題は、分子レベルでの相互作用と細胞レベルでの
メカニズムを考慮し、内服可能な低分子化合物を試作・設計するための汎用性ソフトを開発することであります。
そのために、蛋白質複合体構造解析システムを開発し、選択されたリード物質の中から生体にとって毒性の少ないものを選択し、実証実験を行い
この汎用性ソフトを開発するために、すでに開発が済んで商品化されているビクニンをそのモデルとして利用するのが理想であります。
ビクニンはヒト羊水由来の生理的物質であるため全く毒性がないし、注射による長期投与を行なっても副作用発現は確認されていません。
さらに、現在までに、生理的物質で浸潤・転移を直接抑制するといった種類の薬剤の臨床試験は今まで行なわれておらず、
したがって、このビクニン作用を模倣した内服可能な低分子物質をコンピュータシミュレーションによる創薬支援システムにより開発するソフトを
本研究では、すでに解明が進んでいる卵巣がん細胞とがん転移抑制蛋白質との結合をマクロおよびミクロの視点から捉え、
ミクロレベルでは分子動力学などの手法により結合状態を評価し、評価結果に基づいて上位の機能である細胞レベルへの影響度合いを算出する
ことが可能となると思われます。マクロレベルではミクロレベルで算出した影響度に基づいて、がん細胞が転移する際、浸潤・転移メカニズムに
さらに、構築したモデルにがん抑制蛋白質の作用を模倣する低分子物質をコンピュータ上で設計し、低分子物質の効果を構築したモデルで
シミュレーションすることにより、低分子物質を短期間で開発したもの（従来の低分子物質と比較して50％の開発期間とする）を、
奈良県立医科大学産婦人科小林浩を開発代表者とする腫瘍グループは、がん転移抑制の基礎および臨床研究では 20年に及ぶ実績があり、
現在も、ミュンヘン科学技術大学マフレッド・シュミット教授グループと共同研究を行い、がん転移治療に向けての基礎研究を行っています。
さらに、国内では、各種製薬会社（日清食品株式会社、持田製薬株式会社、不二製油株式会社等）との共同研究ならびに共同開発を行った実績があります。
すでに日清食品株式会社および不二製油株式会社との共同開発により、ヒト尿ビクニン改変体を遺伝子工学的に作成し特許を申請した経緯があります。
今回、本プロジェクト立ち上げのために分担研究者の協力が得られ、プログラムの開発のキーとなる人材は揃っております。
１）「段階的がん細胞転移モデルによるがん転移抑制剤創薬システムの開発」、「薬剤反応総合評価方式プログラム」はネットフォース株式会社が
２）「蛋白質複合体立体構造予測に基づく蛋白質・蛋白質結合シミュレーションソフト開発」、「データベースによる低分子物質の設計・有効性評価」
３）「がん細胞浸潤・転移メカニズムのモデル化」、「がん転移抑制メカニズムのモデル化」は豊橋技術科学大学が担当します。
４）「大豆蛋白によるがん転移抑制剤の開発」は不二製油㈱との共同研究ですでに実施し特許を取得しております。
５）動物実験によるがん転移抑制作用の確認：この開発により、ヒトがん細胞を用いた動物実験でその効果を従来の注射剤ビクニンと比較し、
優れた効果を確認したリード物質を選択する計画です。作業は奈良県立医科大学婦人科腫瘍グループと研究分担者およびバイオメーカーの協力により
実施する計画です。これにより、内服可能な新規がん転移抑制剤としての有効性を検討し、創薬支援システムソフト販売の起業化計画を本格化させる予定です。
上記の起業化計画が本格化した場合には、起業家および協力会社を組織して、新規リード物質の製造委託会社等の製造関係、及び販売方法等の計画を

[ 452] 免疫抑制と感染予防
[引用サイト]
http://ganjoho.ncc.go.jp/pub/med_info/treatment/BSCT07_02.html

治療の内容にもよりますが、化学療法を受けた方は通常、免疫力（体がさまざまな病原体と戦う力）が一時的に低下することが知られています。中でも造血幹細胞移植を受けた後など、厳しい免疫抑制状態にある場合には、さまざまな感染症にかかる可能性があります。そして、免疫抑制状態であるために、感染すれば重篤（じゅうとく）な状況になります。そのため、適切な感染予防が必要です。感染症を引き起こす病原体は、「免疫抑制状態の患者さん自身」、「免疫抑制状態の患者さんに接する人(担当する医療従事者や面会者等)」、「環境」に由来します。
免疫抑制状態の患者さんに接触する人がインフルエンザや麻疹（ましん）等にかかっていれば、病原体は容易に感染してしまいます。そのためせきや発熱のある人は、免疫抑制状態の患者さんに接触しないようにします。免疫抑制状態の患者さんも感染症の人に接触しない努力をするとともに、常に手洗いを行い、必要に応じてマスクを使用します。しかし、手洗いやマスクなどの感染予防を徹底的に実践しても、感染症を完全に回避することはできません。それは、免疫抑制状態の人の体内にもともと生息している病原体による感染症は、防ぐことができないからです。
ヒトの消化管（口から食道、胃、腸を経て肛門に至る飲食物の通り道）や気道（鼻からノドを経て肺の奥に至る空気の通り道）の表面には、極めて数多くの微生物が生息しています。しかし、免疫力によって増殖が抑えられているため、通常は病原性を呈することはありません。そのため、微生物が存在していても、ヒトは健康な生活を送ることができます。しかし免疫抑制状態になると、微生物と抵抗力の均衡が崩れ、微生物は急速に増殖します。その結果、感染症が発生します。すなわち免疫抑制状態の患者さんは、すでに体内に生息している微生物による感染症の危険性を完全に避けることは難しいのです。
免疫抑制状態の患者さんやその家族から、食べ物や日常生活についての質問を受けることがあります。ここでは特に、そうした環境からの感染を予防する方法について述べたいと思います。
感染症発症の予防のため、免疫抑制状態にある患者さんの食事には、材料の選択と調理法に十分な配慮を行うことが必要です。まず、重大な感染症を引き起こす可能性のある食材は、避ける必要があります1)。具体的には、生・半生の肉（牛肉、豚肉、家禽（かきん：ニワトリなど）肉、子羊の肉、鹿肉等）は避け、高温で調理してから食べなければいけません1)。また、生卵や半熟卵、およびこれらを含む食事にはサルモネラの集団感染の報告があるので、やはり避けるべきです1)。牡蠣（かき）や蛤（はまぐり）のような生・半生の海産物も、ビブリオや腸炎ウイルスに汚染されている可能性があるので、食べてはいけません1)。流水で洗うことができない生の新鮮フルーツや野菜も避けるべきです1)。
リネン（シーツや枕カバー等の寝具）や衣類は、免疫抑制状態の患者さんに直接接触するので適切な対応が必要ですが、普通の洗濯が行われたリネンが感染源になったという報告はありません。したがって、免疫抑制状態の患者さんが用いるリネンや衣類であっても、普通の洗濯で十分です1)。リネンの処置については、汚れたリネンはできるだけ静かに取り扱い、ほこりを立てないようにします2)。空気中に病原体がまき散らされることを防ぐ必要があるからです。洗濯については、洗濯サイクル、洗濯方法、塩素系漂白剤の量が適切であれば、十分に病原体を減らすことができます。乾燥時やアイロン掛けのときの高温処置には、殺菌作用が期待できます2)。
最近のペットブームの影響もあり、多くの家庭で犬や猫等が飼われています。当然のことながら、免疫抑制状態の患者さんの家庭にもペットがいることもあると思います。そのためペット対策は重要です。
ペットには飼い主の心を和（なご）ませる効果があり、精神的な支えにもなります。しかし免疫抑制状態の患者さんは、できるだけペットに接触しない努力が必要です。もしペットに接触した場合は、手洗いを行うようにします。小児に対しては、成人が手洗いを監督しなければいけません1)。免疫抑制状態の患者さんがペットを飼うときは、下記のように行うのが望ましいといえます1)。
クリプトスポリジウム症、サルモネラ症、カンピロバクター症などの感染症が媒介される危険があるため、ペットのふんに触れないようにする。
動物のすむ小屋やベッド、かごの掃除をしたり、排泄（はいせつ）物の処理をしてはならない。それらを避けることができない場合は使い捨ての手袋を使用し、処理が終了した後はしっかりと手洗いを行う。
生後６ヵ月以内のペットや、捨て猫、捨て犬等を飼育することは避ける。どのような病原体に感染しているかわからないからである。
下痢をしている犬や猫については、獣医に依頼してクリプトスポリジウムについて検査する。
サルモネラ感染を避けるために、蛇、トカゲ、亀、イグアナ等の爬虫類（はちゅうるい）を飼育したり、触れたりしない。
アヒルやニワトリのひなはサルモネラ属やカンピロバクター属に感染しているため、それらに接触しないようにする。
魚の水槽（すいそう）を掃除するときは、マイコバクテリウム・マリナムと接触する機会を最小にするために、手袋を着用する。
飼い猫は特に注意が必要です。猫の飼育をあきらめる必要はありませんが、猫のふんからトキソプラズマという寄生虫が感染する可能性については、理解しておく必要があります1)。免疫抑制状態の患者さんが猫と一緒に暮らす場合は、ペットシートやトイレの砂を毎日交換します。この場合、家族が交換することが望ましいといえます。免疫抑制状態の患者さんがシートや砂を交換しなければならない場合は、使い捨ての手袋を着用します。この場合、手袋は使用するたびに破棄して、石鹸と水でしっかり手を洗います。猫用のマットやよく使う敷布などは、除菌するために頻繁に洗濯します。乾燥したシートや砂を捨てるときには、トキソプラズマの卵（接合子嚢（せつごうしのう））が飛散するのを防ぐため、そっと運びます。猫のふんはトイレに流してしまうか、ごみに出すか、深く地中に埋めるようにします3)。猫は室内で飼育し、不十分に調理したえさや生のえさを与えないようにします。
免疫抑制状態の患者さんにとっては、アスペルギルスというカビによる感染症が大きな問題となります。どこにでもいるカビで、普通は土壌、水、腐った植物にみられます。フィルターされていない空気、換気システム、ほこり、環境の水平表面、食物、装飾用植物等から培養され、水系システムの水からも培養されることがあります2,3)。
アスペルギルスは、空気を介して呼吸器系に感染します2)。アスペルギルスの胞子は乾燥に強く、空気中を漂って遠方に到達することができます。アスペルギルス胞子を吸入すると、肺組織に浸潤（しんじゅん）して肺炎になります。引き続いて血流を介して拡散し、複数の深部臓器が巻き込まれることになります。特に、侵襲（しんしゅう）性肺アスペルギルス症という重篤な感染症が問題になります。固形臓器移植（心臓、腎臓、肝臓、肺）を受けた患者さんでも報告されていますが、その発生数は、造血幹細胞移植患者よりは少ないことが知られています。侵襲性肺アスペルギルス症による死亡率は、基礎疾患に応じてさまざまです。同種造血幹細胞移植後の発症では、非常に高い死亡率が報告されていて、再生不良性貧血や白血病、HIV感染による免疫不全症、固形臓器移植後も、それに準じた高い死亡率が報告されています。
このようなことから、免疫抑制状態にある患者さんは、アスペルギルス感染の予防が大変重要であるといえます。建築や改修工事の現場では、アスペルギルス胞子が空気中に舞っています。そのため、建築現場などに行くことを避けるようにします。実際に、侵襲性肺アスペルギルス症は建物の破壊、建築、改築のような、空気中のアスペルギルス胞子数を増加させる状況に関連していることが確認されています。
「レジオネラ症」は、「レジオネラ肺炎」と「ポンティアック熱」に大別されます。レジオネラ肺炎はレジオネラによって生じた肺炎を伴う多臓器系疾患で、ポンティアック熱は肺炎を伴わない自然治癒するインフルエンザ様疾患です。レジオネラは水系環境に生息していて、冷却塔、蒸発冷却機,
過熱式飲用水配給システム等が増殖に適した環境です。レジオネラは25～42℃の温度、水の停滞、湯あかや沈殿、特定のアメーバ属の存在等によって増殖が盛んになります3)。
レジオネラ症は、レジオネラに汚染された水に暴露（ばくろ）すれば、必ず発症するというわけではありません。レジオネラ症の発症には、暴露の種類や程度、暴露した人の健康状態等、多くの因子が関連します。臓器移植や血液悪性疾患によって重症免疫不全になった患者さんでは、レジオネラ症が発症する危険性が非常に高いことが報告されています。糖尿病、慢性肺疾患、非血液学的悪性疾患の方、喫煙者、高齢者では危険性が中程度です。このような基礎疾患は、レジオネラ症の危険因子であるばかりでなく、患者さんを死亡させる危険因子でもあります3)。
加湿器のような、水が関連する器具を使用する場合には、レジオネラへの注意が必要です。そのため、病院では大型の室内加湿器を使用していません1)。もちろん、十分な滅菌処置を毎日行い、滅菌水を補充しているなら使用してもかまいません。なお、レジオネラ症にかかった人から、他の人へ伝播（でんぱ）する心配はありません。
免疫抑制状態にある患者さんは、正常な免疫力を持つ人では全く問題とならないような病原体によって、重大な感染症を発症することがあります。そのため、手洗いや必要に応じたマスク装着によって、病原体の伝播を阻止することが大切です。ここで忘れてはならないことは、インフルエンザワクチンや肺炎球菌ワクチンの接種です。免疫抑制のある患者さんにインフルエンザワクチンを接種しても、抗体価の増加は不十分なので、インフルエンザにかかる可能性はあります。しかし、インフルエンザの合併症で重症となったり死亡したりする割合は、かなり減少させることができます。そのため、免疫抑制のある患者さんへのインフルエンザワクチン接種は、必ず実施すべきです。同様に、免疫抑制状態の患者さんに接触する人々にも、ワクチンを接種することは大切です。免疫抑制のある患者さんにインフルエンザを感染させる可能性が最も高いのは、密接に接触する同居家族や医療従事者です。そのため、これらの人々にワクチンを接種してインフルエンザを予防すれば、間接的に免疫抑制状態の患者さんにインフルエンザが感染することを防ぐことができます。
肺炎球菌ワクチンの接種も、重要な感染予防策です。このワクチンの接種によって、肺炎の原因菌として最も頻度の高い肺炎球菌の感染を防ぐことが大切です。しかし、日本は他の先進国と比較して、その接種率が特異的に低いという現状があります。免疫抑制状態の患者さんには、積極的に肺炎球菌ワクチンを接種することをお勧めします。
なお、現在使用されているインフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチンは、いずれも不活化ワクチン（化学処理などにより、感染性がない成分を使用したワクチン）です。ワクチンの接種によって、インフルエンザや肺炎球菌感染症を発症する可能性はありません。また、いずれのワクチンも化学療法後や造血幹細胞移植後の免疫不全に対する保険適用はないため、自治体によっては、接種者に対する公費助成を行っているところもあります。免疫抑制状態の患者さんを感染症から完全に守ることは不可能です。しかし適切な感染予防策によって、感染症となる危険性を減らすことは可能です。

[ 453] J-STORE(老化抑制作用を有する乳酸菌およびその用途木元広実)
[引用サイト]
http://jstore.jst.go.jp/cgi-bin/patent/advanced/detail.cgi?pat_id=13770

【課題】安全性に問題がなく、経口的に摂取可能である乳酸菌の中から特定の菌株を選抜し、該菌株を含有する老化抑制剤、該菌株を用いた食品・製剤を提供すること。【解決手段】乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）を含有する老化抑制剤並びに乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）を含有する老化抑制剤を含むことを特徴とする食品または薬剤。【選択図】なし
【背景技術】高齢化社会の到来により、健康で長寿であることに対する関心が高まる中、老化反応を抑える物質の開発が望まれている。これまでに抗老化剤、老化防止剤として、アスコルビン酸（特許文献１参照）やコラーゲン（特許文献２参照）などの物質を含有するものが報告されている。一方、乳酸菌は、代表的なプロバイオティクス（宿主の健康維持に有益な働きをする微生物）として知られており、これまでにも様々な機能性が報告されているが、さらに新しい作用の発見も求められている。乳酸菌は医薬品としてだけでなく、発酵乳のような食品としても摂取が可能であり、疾病予防のために毎日摂取することにも、医薬品や先に挙げた物質を摂取するよりも抵抗は少ないと考えられる。従って、乳酸菌を利用した老化抑制、予防食品が望まれていた。ところで、老化に関連する生理現象としては、記憶能の低下、免疫応答の低下、生体内酸化、骨密度の低下などがある。これまでに報告されている乳酸菌についての知見としては、ある乳酸菌が老齢マウスの免疫応答を賦活化し、病原菌感染性を低下させたという報告（非特許文献１参照）や発酵乳投与マウスの寿命が延長されるとの報告（非特許文献２参照）がある。しかし、前者は老化を抑制するものではなく、後者は寿命が延びていても老化していないことには言及していない。また、乳酸菌を用いた抗老化剤として、皮膚の老化防止として「皮膚外用剤」（特許文献３参照）、「皮膚老化防止用化粧料」（特許文献４参照）、「皮膚の免疫系のバランスを保つためのプロバイオティック乳酸菌」（特許文献５参照）などがある。前二者は、食品としての乳酸菌の効果に関するものではなく、第三の報告は、経口摂取によるものではあるが、老齢マウスを試験に使用していないため、老化に関連した潰瘍発生、他の病態に対する影響については検討されていない。老化に伴う生理現象の解析には、老化促進モデルマウス（Senescence-Accelerated Mouse 、ＳＡＭ）を用いた研究が有効である。ＳＡＭは１９９１年時で、Ｐ系群８系統、Ｒ系群３系統が維持されている。１例を挙げれば、Ｐ／１系は老化アミロイド症、Ｐ／６系は老年性骨粗鬆症、Ｐ／８系は学習・記憶障害を発症する。ＳＡＭ研究会では、前記の病態の他にマウスの行動や外観（皮膚）の老化の程度を表す老化スコアを設定している。ＳＡＭを用いた老化関連病態に及ぼす乳酸菌投与の報告はこれまでにない。骨粗鬆症には、原発性と持続性の二つのタイプがあり、原発性はさらに閉経後骨粗鬆症と老年性骨粗鬆症に分けられる。骨代謝には、骨形成と骨吸収があり、正常であれば、両者のバランスがとれている。閉経後骨粗鬆症は、骨吸収が骨形成よりも異常に亢進しているために見られるもので、骨吸収抑制剤（ビスホスホネート製剤など）の投与が有効である。骨粗鬆症に対する乳酸菌の効果については、乳酸菌を用いて発酵させた発酵乳（特許文献６参照）やプロピオン酸または乳酸菌体培養物（特許文献７参照）で骨密度の増加や減少抑制に効果があったと報告されている。しかし、これらの報告では、卵巣摘出手術を施したラットあるいは無処置のラットが試験に用いられており、これまでに老化に伴う骨密度の減少に対する乳酸菌の効果を調べた報告はない。老齢時では、骨吸収、骨形成がともに低下した状態であり、閉経後骨粗鬆症モデルラットでは老年性骨粗鬆症の病態と一致しない。活性酸素は、生体内で過酸化脂質を生成し、疾病、細胞老化の原因となると考えられている。乳酸菌の抗酸化作用については、「抗酸化剤」（特許文献８参照）などの報告があるが、老化に関連した病態としての骨密度減少、皮膚の潰瘍発生に対する抗酸化作用を有する乳酸菌摂取の効果に関する報告はない。乳酸菌は２０属に分かれているが、機能性研究が進んでいるのは、ラクトバチルス属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、ラクトコッカス属である。しかし、エンテロコッカス、ストレプトコッカス属乳酸菌については、そのグループに属する菌株がすべて安全であるとは限らず、病原性を有する菌株も存在するため、使用する菌株を慎重に選ぶ必要がある。ラクトバチルス属乳酸菌は、乳酸菌のなかでも安全性が高いグループであることが知られているが、一般に牛乳中での生育が悪いものが多く、発酵乳の製造の際、十分に生育させるには乳由来の乳酸菌と混合したり、タンパク分解物などを添加しなければならない。ラクトコッカス属乳酸菌は、ラクトバチルス属乳酸菌と並んで安全性が高く、かつ、牛乳中での生育がよく、乳製品の製造に適した乳酸菌グループである。また、通性嫌気性細菌のため、取り扱いも容易である。従って、ラクトコッカス属乳酸菌の中から、新規な、付加価値の高い乳製品製造開発に向け、老化抑制効果を有する乳酸菌株が求められていた。「プロバイオティクス」とは、もともと「宿主の腸内フローラのバランスを改善することにより宿主動物に有益に働く微生物添加物」（非特許文献３参照）と定義されており、乳酸菌がプロバイオティクスとしての機能を十分に発揮するためには、腸管まで生きたまま到達することが望ましいとされてきた。しかし、最近ではプロバイオティクスは「宿主の健康維持に有益な働きをする微生物」（非特許文献４参照）として広い意味で用いられることが多く、死菌体でもプロバイオティクスに含めることができるという考えもみられる（非特許文献５参照）。すなわち、機能性によっては死菌体でも生菌と同じ作用を有する場合がある。例えば、免疫賦活作用、コレステロール低下作用、抗腫瘍効果などである。死菌体は生菌に比べて取り扱いが容易であり、製剤としての利用が可能であり、または食品に添加してもよい。従って、生菌だけでなく、死菌体でも抗老化作用を有する乳酸菌が求められていた。【特許文献１】特開２００４－３５９５５４号公報【特許文献２】特開２００４－０６７５５１号公報【非特許文献１】Hori et al.,（2002）Clin．Diagn．Lab．Immunol.,9：105-108【非特許文献２】荒井ら（1980）、栄養と食糧、33：219-223【特許文献３】特開２００２－０３７７４２号公報【特許文献４】特開平０７－１４５０３４号公報【特許文献５】特表２００４－５１０７４０号公報【特許文献６】特開２００４－３１５４７７号公報【特許文献７】再表０１／０２８５４７号公報【特許文献８】特開２００３－２５３２６２号公報【非特許文献３】Fuller，(1989）J．Appl．Bacteriol., 66，365-378【非特許文献４】Lee and Salminen，(1995）Trends Food Sci. Technol.6，241-245【非特許文献５】Salminen et al.,(1999）Trends Food Sci. Technol.,10，107-110
本発明は、特定の乳酸菌を含有する老化抑制剤に関し、詳しくは、骨密度減少抑制能、皮膚潰瘍発生抑制能を有するラクトコッカス属乳酸菌を有効成分とする老化抑制剤および該乳酸菌を利用した食品または薬剤（医薬品）に関する。
【請求項１】乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）を含有することを特徴とする老化抑制剤。【請求項２】ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）が生菌である請求項１記載の老化抑制剤。【請求項３】ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）が死菌体である請求項１記載の老化抑制剤。【請求項４】老化抑制が骨密度減少抑制であることに由来する請求項１～３のいずれかに記載の老化抑制剤。【請求項５】老化抑制が皮膚潰瘍発生抑制であることに由来する請求項１～３のいずれかに記載の老化抑制剤。【請求項６】乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズクレモリスＨ－６１株（ＮＩＴＥＡＰ－９２）を含有する老化抑制剤を含むことを特徴とする食品または薬剤。
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[ 454] J-STORE(生体の局所領域における蛋白質発現抑制方法、及びその装置システム茜谷行雄)
[引用サイト]
http://jstore.jst.go.jp/cgi-bin/patent/search/detail.cgi?id=10453

【課題】簡易な方法により生体局所領域の目的蛋白質の発現を抑制する方法、及びそのための装置システムを提供すること。【解決手段】脳限定領域に電気パルスを与えることによってｓｉＲＮＡを細胞内導入し、局所領域における目的蛋白質の発現のみを顕著に抑制することに成功した。電気パルスは、細胞膜穿孔用パルス及び細胞内導入用パルスの２種類のパルスを組合せることによって、比較的弱い電圧でもｓｉＲＮＡを細胞内導入することができ、生体に対するダメージを軽減できる。ｓｉＲＮＡ導入を行った組織には病的変化は認められず、目的蛋白質以外の蛋白質の発現に対する影響も認められなかった。本発明は、遺伝子機能解析への利用は勿論のこと、治療などへの応用も期待できる。【選択図】図２
【背景技術】ジーンターゲティングにより標的遺伝子発現を抑制させ、目的蛋白質の発現を抑制する従来のノックアウト法は、遺伝子機能解析の有力な方法の１つとして、現在でも医学をはじめとする生命科学の諸研究において多く用いられている方法であるが、以下のような問題も有していた。（１）従来のノックアウト法は、胎生期から継続して目的蛋白質の発現が抑制されるため、実験開始時までに目的蛋白質の欠失が他の蛋白質の発現や機能に影響を及ぼすような場合は、得られた結果は目的蛋白質のノックアウトによるものか、影響を受けた他の蛋白質によるものかが不明である。（２）従来のノックアウト法では、標的遺伝子のノックダウンによって実験動物が出生前または発達期に死亡してしまうことが少なくなく、個体レベルでの実験が不可能な場合があった。（３）従来のノックアウト法では、通常、全身にわたって目的蛋白質の発現が抑制されるため、生体の局所領域に着目して実験を行う場合、標的遺伝子のノックダウンによって生体の他の部分に生じた影響が目的の局所領域に及んでいる危険性がある。（４）従来のノックアウト法では、実験動物が殆どマウスに限定され、他の実験動物の使用が困難であり、ヒトに応用することもできないので、治療などに臨床応用することもできない。（５）従来のノックアウト法は、通常、ノックアウト動物の作出に多大な時間、労力および経費を必要とする。近年開発されたコンディショナル・ノックアウト法（後述の非特許文献１参照）は、このような問題をある程度克服するが、やはりノックアウト動物の作出に多大な時間、労力および経費を必要とし、方法も未だ不安定で確立されていない、といった点で依然問題がある。ところで、目的蛋白質の発現を効率的に抑制する方法として、近年ＲＮＡ干渉（RNA interference：以下、「ＲＮＡｉ」という。）が注目されている。ＲＮＡｉは生命現象としても把握されるが、ここでは、標的である内在性のｍＲＮＡに相同な二本鎖ＲＮＡを細胞内に導入して、標的遺伝子の発現を抑制する実験手法の意味で使用する。ＲＮＡｉの具体的方法については既に種々の方法が提案されているが、通常、２１～２３ヌクレオチドの二本鎖ＲＮＡ（small interfering RNA：以下、「ｓｉＲＮＡ」という。）を細胞内に導入する方法である（後述の非特許文献２・３参照）。上記ＲＮＡｉ法は、オリゴヌクレオチドを用いた従来のアンチセンス法に比べて、遥かに効果的に標的遺伝子の発現を抑制する方法である。【非特許文献１】Tsien, J.Z. et al. Subregion- and cell type-restricted gene knockout in mouse brain. Cell 87, 1317-1326 (1996)【非特許文献２】Fire, A. et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 391, 806-811 (1998)【非特許文献３】日経サイエンス２００３年１１月号２４～３９頁
本発明は、生体（個体）の局所領域における蛋白質発現抑制方法、及びその装置システムに関するものである。本発明は、神経科学研究など生命科学諸分野における各種実験・研究に利用できるほか、神経疾患、がんなど各種疾患の治療へも応用し得る発明である。
【請求項１】生体の局所領域における目的蛋白質の発現抑制方法であって、電気穿孔法により局所領域の細胞集団の細胞膜を一時的に穿孔し、目的蛋白質の発現抑制を招来する発現抑制物質を細胞内に導入することを特徴とする蛋白質発現抑制方法。【請求項２】発現抑制物質としてｓｉＲＮＡを細胞内に導入することを特徴とする請求項１記載の蛋白質発現抑制方法。【請求項３】電気穿孔法において、細胞膜穿孔用の第１の電気パルス、及び、第１の電気パルスよりも電圧値が低く、かつ、パルス幅が長い発現抑制物質細胞内導入用の第２の電気パルスの２種類の電気パルスを組合せて使用することを特徴とする請求項１又は２記載の蛋白質発現抑制方法。【請求項４】第１の電気パルスの電圧値を５０Ｖ／ｃｍ以上２００Ｖ／ｃｍ以下に、そのパルス幅を０．５ｍ秒以上２ｍ秒以下に設定すると共に、第２の電気パルスの電圧値を１Ｖ／ｃｍ以上５Ｖ／ｃｍ以下に、そのパルス幅を１秒以上５秒以下に設定することを特徴とする請求項３記載の蛋白質発現抑制方法。【請求項５】脳の局所領域における目的蛋白質の発現抑制に使用することを特徴とする請求項１～４の何れか１項に記載の蛋白質発現抑制方法。【請求項６】生体の局所領域における目的蛋白質の発現抑制装置システムであって、目的蛋白質の発現抑制を招来する発現抑制物質を局所領域に注入する注入手段と、電気パルスを印加して局所領域の細胞集団の細胞膜を一時的に穿孔し、発現抑制物質を細胞内に導入する電気パルス印加手段と、を備えることを特徴とする蛋白質発現抑制装置システム。【請求項７】注入手段は、発現抑制物質を含む溶液をポンプにより予め定める速度で局所領域に注入するものであることを特徴とする請求項６記載の蛋白質発現抑制装置システム。【請求項８】電気パルス印加手段は、正極用電極及び負極用電極の２つの電極を有し、細胞膜穿孔用の第１の電気パルス、及び、第１の電気パルスよりも電圧値が低く、かつ、パルス幅が長い発現抑制物質細胞内導入用の第２の電気パルスの２種類の電気パルスを電極間に印加するものであることを特徴とする請求項６又は７記載の蛋白質発現抑制装置システム。【請求項９】第１の電気パルスの電圧値は５０Ｖ／ｃｍ以上２００Ｖ／ｃｍ以下に、そのパルス幅は０．５ｍ秒以上２ｍ秒以下に設定されると共に、第２の電気パルスの電圧値は１Ｖ／ｃｍ以上５Ｖ／ｃｍ以下に、そのパルス幅は１秒以上５秒以下に設定されることを特徴とする請求項８記載の蛋白質発現抑制装置システム。【請求項１０】脳の局所領域における目的蛋白質の発現抑制に使用することを特徴とする請求項６～９の何れか１項に記載の蛋白質発現抑制装置システム。
遺伝子疾病を治療するために生体の細胞内に挿入する遺伝子物質を含有する医療用製剤；遺伝...
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