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[ 292] 体内リズムの維持機構を解明
[引用サイト]
http://www.riken.go.jp/r-world/research/results/2006/060213/index.html

独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）とScripps Research Institute（スクリプス研究所：米国）、不活性化がかからない変異型時計遺伝子を用いて、哺乳類の体内時計システムにおいて、体内時計遺伝子のうち朝の遺伝子発現を制御するＤＮＡ配列「朝配列」のON／OFF（活性化／不活性化）の切り替えが重要である直接の証拠を世界で初めて示しました。理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター（竹市雅俊センター長）システムバイオロジー研究チーム上田泰己チームリーダーらの研究チームとScripps Research InstituteのJohn B. Hogenesch（ジョン・ホゲネシュ）、Trey K .Sato（トレイ・サトウ）らの研究チームとの共同研究の成果です。 体内時計は多くの生物種に存在し、ヒトやマウスでは睡眠・覚醒、血圧・体温、ホルモン分泌といった広範な生理機能に影響を与えています。同チームはこれまでに、哺乳類の体内時計システムとして16個の時計遺伝子からなる遺伝子ネットワークを同定し、その構造の解析から朝配列の活性化／不活性化の切り替えリズムが、細胞や個体のリズムに特別な役割を果たすことを予測していました。しかしながら、これまでの技術ではその直接証拠を示すのは難しく体内時計システムを理解するうえでの大きな課題のひとつとなっていました。 研究チームは、複数の機械を組み合わせ遺伝子の機能改変を行う技術を開発し、朝配列の活性化を担う時計遺伝子を機能改変し、朝配列の活性化は正常でありながら不活性化のみがおこらないような変異遺伝子を約6000個の変異遺伝子の中から見つけ出しました。さらに山田陸裕（研修生）、鵜飼英樹（研究員）らが中心となって、細胞の体内リズムを正確かつ効率的にモニターする新規技術を開発し、この変異型時計遺伝子の体内リズムに対する影響を詳細に調べたところ、細胞全体の体内リズムが消失することを発見しました。このことから、朝配列（E-box） の活性化／不活性化の切り替えリズム自体が細胞全体のリズムを作り出すのに重要である事が直接的に証明されました。この研究成果は、複雑な哺乳類の体内時計の理解をさらに一歩進めるものであり、リズム障害の診断、治療に向けた薬剤の探索、ひいては体内時刻に合わせた薬剤投与を行う最適化医療の実現につながると期待されます。 なお、この研究は理化学研究所 戦略的研究展開事業、新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）産業技術研究助成事業費助成金、文部科学省 ゲノムネットワークプロジェクトの助成により進められました。本研究成果は、平成18年2月13日の米国科学誌「ネイチャー・ジェネティクス」オンライン版に掲載予定です。 体内時計システムはバクテリアからハエ、マウス・ヒトなど多くの生物種に存在するシステムです。哺乳類の場合、この体内時計システムによって作り出される約24時間の体内リズムは、視交差上核などの各器官で様々な遺伝子が約24時間周期で振動することによって作り出され、睡眠・覚醒、血圧・体温、ホルモン分泌といった生理機能に影響を与えていると考えられています。 遺伝子の約24時間周期の振動を司る体内時計システムは、複雑な遺伝子ネットワークからなっていると考えられています。この時計の遺伝子ネットワークを解明するため、同チームはこれまでの研究で定量的かつ包括的な測定手法を用い、体内時計の構成要素として16個の時計遺伝子を抽出しました（図１）。これらの時計遺伝子の大部分は一日の決まった時間に合成され、朝・昼・夜といった時間に特徴的な発現を示します。研究チームは、それらの朝・昼・夜の時計遺伝子の発現を制御する領域において、ヒトとマウスで進化的に保存されている朝・昼・夜の３種類の発現制御配列、朝配列（E-box/E'-box）、昼配列（D-box）夜配列（RRE）を見出しました。さらにこれら３つの発現制御配列と16の遺伝子の相互作用を調べた結果、朝配列の制御がネットワークの中心的役割を担っていることが示唆され、朝配列の活性化／不活性化の切り替えリズムそのものが細胞のリズムや個体のリズムに必要不可欠だと予測されました。実際に朝配列に対する不活性化因子を過剰に細胞内に発現させたところ細胞全体のリズムが崩壊しましたが、他の２つの制御配列に対する不活性化因子を過剰に発現させてもそのような広範な変化は見られませんでした。これらのことから、朝配列の活性化がおこらないと哺乳類細胞の体内時計が機能しないことが明らかになりました。しかしながら、朝配列の活性化と不活性化の切り替えリズムが細胞の体内リズムの維持のために必要である直接の証拠を示すのは難しく、これまで体内時計システムを理解するうえでの課題のひとつとなっていました。 朝配列の活性化／不活性化の切り替えリズムの重要性を直接的に示すには、これまでの実験に加えて、朝配列の不活性化のみをおこらないようにする実験が求められていました。 そこで、研究チームは、最先端の方法を用いて16個の時計遺伝子のうち、朝配列（E-box）の活性化を担う時計遺伝子（Bmal1遺伝子, Clock遺伝子）をランダムに改変し、朝配列の活性化は正常で不活性化のみがおこらないような変異遺伝子を探し出しました。具体的には、実験ロボットを用いてランダムに改変したそれぞれ約6000個の変異型時計遺伝子（変異型Bmal1遺伝子, 変異型Clock遺伝子）をひとつひとつ丹念に調べあげ、その中から朝配列（E-box）の不活性化のみがおこらない３つの変異型Clock遺伝子および４つの変異型Bmal1遺伝子を選び出しました（図2）。これらの変異型Clock遺伝子および変異型Bmal1遺伝子は、不活性化遺伝子（Cry遺伝子、Per遺伝子）に対する反応性が低下しているために朝配列の不活性化のみがおこりません。 研究チームは、朝配列の不活性化の欠如が哺乳類細胞の体内リズムにどのような影響をあたえるかを検証するために、バイオインフォマティクスを用いて細胞のリズムを正確かつ効率的にモニターする技術を開発しました。変異型時計遺伝子の様々な組み合わせを培養細胞に導入し、この方法を用いることで細胞全体の体内リズムを正確に調べたところ、不活性化遺伝子に対する反応性が低いほど朝の時計遺伝子や夜の時計遺伝子等の発現リズムが消失する事実を発見しました（図3）。このことから、朝配列の不活性化のみがおこらなくても細胞の体内リズムが消失する可能性が示唆されました。しかし、今までの細胞のリズムを測定する方法では、多数の細胞が作り出す全体的なリズムを観察しており、見かけ上の細胞リズムの消失の原因として、(1)細胞１つ１つの時計リズムが消失している可能性以外にも、(2)各細胞のリズムが少しずつずれてしまったために全体としてはあたかもリズムが消えてしまったように見えている可能性も否定できません。そこで研究チームは、最新の観察技術によって、細胞１つ１つのリズムを詳細に測定し、この改変遺伝子を導入した場合、細胞１つ１つのリズムが完全に消失していることを確認しました（図4）。 この結果から、研究チームが見いだした時計の心臓部である朝配列（E-box） の活性化／不活性化の切り替えリズムが細胞全体のリズムを作り出すのに重要であることが世界で初めて証明されました。 体内時計システムを完全に理解するには引き続き体内の一日が決定されるメカニズムを明らかにしていく必要がありますが、今回体内時計システムにおける朝配列の活性化／不活性化の切り替えリズムの特別な役割が直接証明されたことで、複雑な哺乳類の体内時計システムの理解に一歩近づいたといえます。このように体内時計の仕組みが明らかになることによって、体内時刻に合わせた薬剤投与を実現する最適化医療や、不眠症・鬱症状・不登校の一部の原因であると考えられているリズム障害の詳細な診断やリズム障害治療薬の探索が可能になることが期待されます。 また今回開発された細胞のリズムを正確かつ効率的にモニターする技術は、体内時計システムの解明やリズム障害治療薬の探索に大きな力を発揮することが期待されます。研究チームは、この技術を用いたリズム治療薬の探索プロジェクトを4月から本格的に開始する予定です。さらに、今回開発された実験ロボットを用いて遺伝子の機能改変を行う技術は、これまで難しいとされてきた哺乳類遺伝子の機能改変を行う技術として汎用性があり、今後この技術が応用されることによって様々な生命現象の理解や病態の解明へとつながることが期待されます。 ネットワークの中で重要な役割をしていると予測される朝配列（Ｅ-box/E'-box）はClock遺伝子、Bmal1遺伝子を含めた９つの時計遺伝子によって活性化（緑色）・不活性化（赤色）され、９つの遺伝子の発現を制御している（灰色）

 

[ 293] 体内時計の話
[引用サイト]
http://www.katch.ne.jp/~aquakura/kura0/filecolumn/column_0042.htm

サイト内のコラムで、動物の「体内時計」や「体内カレンダー」の話題を時々しますが、実際には、その詳細なメカニズムについては解らないことの方が多いのは事実です。 最近になって、「人」の体内時計の研究が進みそのメカニズムについては少しづつ解明されてきました。この理論（メカニズム）が他の動物にもあてはまるのかどうか？検証してみましょう。 生物には色々な時計が内蔵されています。ショートスパン（秒〜時間）を刻む時計。ロングスパン（月〜年、季節）を刻む時計。ライフサイクル（１個体の一生）を刻む時計。残りの寿命を刻む時計。・・・など。これらの時計の刻む時間情報がその生物の行動や状態を大きく左右しているのは言うまでもありません。 このショートスパンを刻む時計は事実上「１日」を刻む時計と考えられています。しかし、この時計は１日が２４時間で巡るようにはできていないらしいのです。人の場合２６時間とも３０時間ともいわれていて、現在の地球の自転周期より遥かに長い時間で１日を刻んでいるらしいのです。これは、人の祖先が、この「体内時計」を獲得した時代の地球の自転周期と同じだと言われています。 しかし、体内時計の１日と地球の自転周期による実際の１日にズレがあるにもかかわらず、たいていの人は１日を２４時間で生活しています。長い間、このデイサイクルの時間補正のメカニズムは謎に包まれていました。 「不眠症」治療の研究分野です。ここ十数年の間に、世界中で不眠症患者が激増していて、先進国の都市部で極端に多い数字を示しています。不眠症には色々な原因があり、単一の病気ではありませんが、都市部の患者の多くが「昼夜逆転現象」を起して不眠状態に陥っていることが、わかってきたのです。このことに着目して、「昼夜逆転現象」の不眠患者のデイサイクルの統計をとってみると、１日の活動単位が２４時間以上の場合が非常に多かったことがわかりました。つまり、体内時計が現在の地球の自転周期からズレたままになっている人の多くが、ズレを補正できないまま生活することで、昼夜が逆転し、不眠状態に陥っていたわけです。 結論を言うと、デイサイクルの体内時計は「機械の時計（腕時計など）」のような循環時計ではなく、シングルショットタイマーだったのです。 ・・・判りにくいですねぇ。つまり、機械の時計のようにグルグル廻って時を刻むのではなく、一定時間が過ぎるとスイッチが切れる（もしくは入る）タイマーのようなものだったのです。その一定時間が１日として体内で刻まれているわけです。 これは、非常に簡単で、「リセットスイッチ」があるのです。体内時計が１日を刻む前でも、リセットスイッチが働いて再起動されれば、毎日が２４時間で活動できるというわけです。 この、「リセットスイッチ」は「光」であることがわかりました。ある一定以上（個人差はあります）の光を数分〜数時間浴びると、体内時計がリセットされ、新しい１日を刻み始めるというわけです。朝、眼を閉じて眠っているのに、「眩しくて目が覚める」のは、このリセットスイッチが働いた瞬間なのです。都市部で昼夜逆転の不眠症患者が多いのは、照明器具の発達で、夜でも強い光を長時間浴びるため、リセットスイッチが誤動作を起こし、実際の時間と体内時計のズレを補正できなくなってしまった結果だったわけです。 完全な地中棲の動物や深海の底棲生物意外は、全ての動物がこのメカニズムを持っていると私は考えました。 動物を飼育していると、たいていは、エサを与えるとその場で食べ始めます。野生の個体でも、給餌の時間を決めて与えると、環境に慣れれば同様に食べます。しかし、「飼育の難しい」動物の多くが、これには当てはまらず、エサを与えても、スグには食べず、「気が付いたら食べてあった。」ということがよくあります。 結果。雌は照明を点灯てから１０時間〜１２時間後に餌を与えると、よく食べることがわかりました。つまり彼女は、真っ暗な温室に照明が入り、「朝」と感じてから１０〜１２時間後が活動時間だったわけです。照明を入れるタイミングをずらしても、このタイムスパンは殆ど変化しないことから、「人」と同様に体内時計のリセットスイッチは「光」であると考えられます。 エジプトリクガメは早朝の薄明時だけに、セオレガメの多くが薄暮時だけに摂餌することが知られています。おそらく彼らも、体内時計に強く依存したデイサイクルの活動をしているのではないかと思います。 室内で動物を飼育する場合、照明器具は不可欠の道具です。また、専用の照明器具を使わなくても、室内の照明器具があるはずです。 人の都合で「光」を操作しなくてはならない現状で、これらが彼らの体内時計に与える大きさは計り知れないものがあります。いい加減な照明の操作でも、なんら影響を受けていないように見える動物もいますが、外見だけでは何とも言えません。出来うるなら、自然の太陽の運行に合わせた、照明の操作をしてやりたいものです。 また、飼育難易度の高い動物の多くが摂餌不良が原因で餓死していくケースが多く、「まず、餌を食べていただきたい！」時には、このデイサイクルのリセットスイッチのことを思い出してください。明るくなってから、どれくらいの時間で最も活動的になるか知ることができれば活路が開けるかも知れません。ただ、ウチのハイナン夫婦のように個体差があるので、その個体を充分に観察することが重要ですが。 デイサイクル以外の体内時計にも「リセットスイッチ」がありそうです。私は「トリガー」と呼んでいますが・・・・。この話は、別のページにて・・・。

 

[ 294] プレス・リリース 体内時計分子機構の解明に成功
[引用サイト]
http://www.aist.go.jp/aist_j/press_release/pr2001/pr20011017/pr20011017.html

> 研究紹介・成果 > 主な研究成果 > プレスリリース > 体内時計分子機構の解明に成功 2001.10.17 発表 ■ 体内時計分子機構の解明に成功 ＜ 体内時計分子の２４時間核移行メカニズムによる細胞内リズムオーケストレーション ＞ −生体リズムを把握したモデル動物を使っての、ヒトなどのストレス・体調不調等治療研究に路を拓く− ポイント 生物時計を変化させる時計分子の主要素の人為的操作に成功 生体のリズム異常の研究を進める上で、有用なモデル動物の提供に道を拓いた 概要 生体の体内時計は、地球の回転に関わる１日約２４時間の時刻を体で刻む不思議な能力である。この時計は、睡眠、血圧、体温を含む体全体のリズムをコントロールしている。ほ乳類の脳の中には、ごく限られた領域（視交叉上核）に１万６千個もの細胞群があって、体全体のリズムを作る親時計の役目を果たしている。ほ乳類の身体の中には、この親時計に支配された子時計が有り、これらの時計はあたかもオーケストラの指揮者と演奏者のような連携のあるリズムを形成している。このリズムが壊れると精神的にも身体的にも不調をきたす「リズム異常症」が引き起こされ、現在、深刻な社会問題となっている。 今般、独立行政法人 産業技術総合研究所【理事長 吉川 弘之】分子細胞工学研究部門【部門長 地神 芳文】は、このような問題解決の糸口にもなる「生物時計の機能分子の改造」に成功し、その手法を確立した。制限酵素という遺伝子を切るはさみでPeriod遺伝子の一部を切り取り、はぎ直して、求める遺伝子を作り、この人工の遺伝子を細胞の中に入れると細胞は特殊な分子を自らの力で作りだす。このような簡単な操作で時計機能を壊すことに成功した。 今後の「生体リズム異常の問題を解決する」研究を遂行する上で、重要な役割を果たす「生体リズムを改造した」モデル動物を得ることに路を拓いた成果である。 本成果は、Molecular and Cellular Biology誌（October 2001, Volume 21, Issue 19）に掲載された。 研究の背景・経緯 ○体内時計とは？ 生物に備わる体内時計は、１日約２４時間の時刻を体で推し量る、生まれながらの不思議な能力であり、睡眠・覚醒、血圧、体温を含む体全体のあらゆるホメオスタシスのリズムをコントロールしている。ほ乳類の脳の中には、視交叉上核と呼ばれるごく限られた領域にある16000個の細胞群があり、体全体のリズムを作る親時計となっている。体全体には、親時計に支配された子時計が存在して、それはまるでオーケストラの指揮者と演奏者のような美しいリズムを形成しているのである。このリズムが壊れると精神的にも身体的にも不調をきたす「リズム異常症」が引き起こされ、現在、深刻な社会問題となっている。 ○体内時計を調節する分子群 最近になって、体内時計がリズムを刻むために必要な分子が見つかってきた。リズムは、一つの分子ではなくいくつかの分子の相互作用の結果、形成される。体内時計をコントロールする分子には、PERIOD、CLOCK、BMAL、CRYなどのタンパク質がある。中でも、１日のリズムに合わせて劇的に増減を示すものはPERIODである。『 PERIODタンパク質の合成 ⇒ PERIODによるCRY核内移行 ⇒ 転写抑制 ⇒ PERIOD タンパク質減少 』がほぼ24時間で推移し、これが24時間のリズムを形成する本質と考えられている【図参照】。 我々の明らかにしたこと 我々はPERIOD分子の中に核へ移行するための配列が存在していることを明らかにし、さらにその核移行配列を欠いた変異分子が、CRY の核内移行を阻止することを発見した【図の黄色のスポット部参照】。CRYは細胞質内でPERIOD分子と複合体を形成し、核内へと移行するが、その際PERIOD分子の核移行配列を認識して移行する。そのため核移行配列を失ったPERIOD分子は、自らが核内へ移行できないだけでなく、転写阻害の主役であるCRYの核移行までも阻害してしまうのである。 核移行配列の削除は、きわめて簡便な分子生物学的手法を用いて行った。制限酵素という遺伝子を切るはさみでPeriod遺伝子の一部を切り取り、はぎ直して、変異型の遺伝子を作る。その人工遺伝子を細胞の中に取り込ませてやるだけで、細胞の中では人工の変異型PERIOD分子が、細胞自らの能力で作りだされる。これだけの簡単な操作で、時計機能を司る重要な分子同士の相互作用を、壊すことができたのである。 今後の研究展開と波及 生物時計の24時間を作り出す過程において、大変重要なステップの一つである時計制御分子の核移行を阻害する変異分子は、生物時計機能を破壊することができる。つまり、この変異分子を導入した実験動物は、時計機能異常を引き起こす可能性が高く、「リズム異常症」の研究を進める上で有用なモデル動物となることが期待される。 例えば、「心筋梗塞は明け方」、「突然死は夜」に多いことがわかっているが、そのような疾患の発症時間とリズムとの相関の研究に利用できる。また、なによりもリズム異常により引き起こされる生理異常を、分子レベルで調べていくための基礎研究材料としての市場への期待も大きい。 その一方で、応用的な用途も大いにある。例えば、「リズム異常症」のモデル動物に様々な物質を投与して、リズム異常の改善がみられるような治療物質の探索が可能になるであろう。また、血圧などの治療も、投薬のタイミングを調節することで、より効率的な投薬をすることが可能である。もちろん、投薬のタイミングで、リズム異常を正常に戻すことも考えられる。さらには、「リズム異常症」の遺伝子治療の試験にも活用できる。このような応用面での展開は、現代病ともいえる「シフトワーク」や「時差ぼけ」、「昼夜逆転による引きこもり」などの社会問題の解決へとつながる可能性を有している。 用語の説明 ◆ 生物時計 生物が生まれつき具えていると想定される時間測定機構。がいじつ概日リズム（生物体に本来具わっている、おおむね１日を単位とする生命現象のリズム。例えば植物の葉の運動、動物の睡眠と覚醒など。サーカディアンリズム。）や光周期性など。体内時計。[戻る] ◆ 時計分子 生物時計がおおむね１日を推し量っている機構は、複数の遺伝子とその産物であるタンパク質により作りだされていることがわかってきた。そのいくつかのタンパク質を総称して時計分子とよぶ。現在まで、ほ乳類の時計分子として同定されているものには、CLOCK（クロック）、BMAL (ビーマル)、PERIOD (ピリオド)、CRY（クライ）がある。CLOCKとBMALが正の因子、PERIODとCRYが負の因子であり、それらの量的な変動の綱引きで２４時間が決まる。【添付図】参照 [戻る] ◆ 視交叉上核（しこうさじょうかく） 左右の視神経が交叉するところの上部にある神経核。約16000個の神経細胞群からなる。生物時計機構の中枢であり、この部分を破壊すると行動などのサーカディアンリズムが見られなくなる。右図は、ラットの脳の横断面で、□枠の中の染色されたところに見えるのが視交叉上核である。[戻る] ◆ リズム異常症（生体リズム障害） 生物は、およそ24時間の周期で睡眠覚醒、血圧変化、体温変化など様々な生理現象を示す。そのような周期性が失われた状態を総じてリズム異常症という。正常人よりも早く目覚め、早く眠くなる家族性睡眠相前進症候群などの遺伝的疾患から、社会的要因により引き起こされる夜勤労働や時差ぼけなどまで含まれる。現代では、そのようなリズム異常症が、そううつ病や不登校などの社会問題にまでつながるケースが増加しており、深刻な問題となっている。[戻る] ◆ 制限酵素 DNAの特定の塩基配列を識別して、その位置で２本鎖を切断する酵素。各種の細菌に含まれ、細菌細胞に侵入するウィルスなどの外来DNAを識別し分解するが、自己のDNAは保護機構により破壊をまぬがれる（これを制限という）。DNAを必要な位置で切断し、塩基配列の解析、組換えDNAの作出など、遺伝子工学に応用。[戻る] ◆ ホメオスタシス 外的・内的な刺激に対して、生理的な状態をある範囲の安定な状態に保ち、生命を維持する性質。恒常性。体温や血圧を一定に保とうとする性質などもその例。体温や血圧は１日の間で変動するサーカディアンリズムを持つが、この変化も体内時計で調節されている。[戻る] ◆ CRYタンパク質 時計分子の一つ。青色光受容分子として同定された分子であるが、その後、ほ乳類では光受容分子としてではなく、生物時計を調節する直接の分子であることがわかった。CLOCKとBMALによる転写活性化を強力に阻害する機能を持つ。この分子を欠いたノックアウトマウスは、リズム異常を示す。[戻る] ◆ PERIODタンパク質 時計分子の一つ。最初、ショウジョウバエの時計分子として同定された。ほ乳類では今までに、３種類のPERIODタンパク質が報告されている。CLOCKとBMALによる転写活性化を阻害する能力を持つが、実際の機能メカニズムはまだ正確には同定されていない。正常なPERIODを持たないノックアウトマウスは、リズム異常を示す。[戻る] ◆ 転写阻害 遺伝子からタンパク質を作るスイッチをオンにすることを転写活性化、スイッチをオフにすることを転写阻害という。生物時計機構では、時計機構を制御する遺伝子群のスイッチをオンにするのがCLOCK・BMALの複合体、スイッチのオフがCRY・PERIODの複合体であると考えられている。[戻る] 問い合わせ 独立行政法人 産業技術総合研究所 成果普及部門 広報出版部 広報室 石塚 一則 〒305-8563 茨城県つくば市梅園1-1-1 中央第3 TEL：029-862-6216 FAX：029-862-6212 E-mail：presec@m.aist.go.jp

 

[ 295] ためしてガッテン：過去の放送：不眠解消！ 体内時計の新改善術
[引用サイト]
http://www.nhk.or.jp/gatten/archive/2006q2/20060426.html

夜なかなか寝付けない、朝どうしても起きられないなど、最近睡眠に深い悩みを抱える人が急増中。こうした「睡眠障害」は、体内時計の乱れが原因で起きるケースが多いのです。放置すれば、高血圧・心臓病・糖尿病・がんなどの病気や、うつ、認知症の危険性まで高まることも分かってきました。 そこで体内時計が乱れる原因を徹底研究！ たった2週間で長年の不眠の悩みも解消できる秘策の数々を大公開します。 ※明るさによって変わるネコの瞳の形を見て、忍者は時間を知ったといわれる。当時の文献には、朝6時頃は瞳が丸く、8時には卵形、10時になると柿の種、正午には針のようになるとある。問題：17世紀イタリアで、体内にリズムがあることを発見した実験の内容は？ ※ガリレオ・ガリレイと同じ大学にいた医師サンクトリウスは、自ら天井から吊った特製の体重計に乗って生活し、数百グラムほどだが、昼と夜で体重が規則的に変化することを発見した。 ※18世紀頃ドイツで作られるようになったカッコウ時計。昭和の初期にこの時計が日本に持ち込まれたのだが、カッコウは「閑古鳥（かんこどり）」とも書くことから、縁起が悪いとされ、ハト時計に変えられたという。 眠りたいのに眠れない、日中激しい眠気に襲われて仕事にならない、など睡眠に深刻な悩みを抱える人が急増中。その一人、広告会社勤務のAさん（35歳）も、明け方近くまで眠れず、朝は1時間以上体が動かない状況に悩まされています。 睡眠専門の医師によれば、こうした睡眠障害の症状は、いわば「時差ボケがずっと治らない」状態だといいます。なぜ日本にいながら時差ボケになるのでしょうか？ 睡眠障害とは、夜眠れない、朝の寝起きが非常に悪い、昼間激しい眠気に襲われるなど、社会生活に支障をきたすようなケース全般を指します。いわゆる不眠症もそのひとつです。 不眠症にも様々な原因がありますが、睡眠障害全般の原因として最近とくに増えているとされるのが、体内時計の乱れです。「睡眠表」と呼ばれるシートに記録することで、その乱れの状況が分かります。詳しいことは、お近くの病院の睡眠外来、睡眠クリニック等にご相談下さい。 昼間の眠気、頭痛、めまい、疲労感、胃腸不良など、睡眠障害の症状は、海外旅行で経験する時差ボケの症状と同じです。しかもそれがなかなか治らないのが、睡眠障害なのです。 睡眠障害の原因となる体内時計の存在を確かめるためにまず考えたのは、昼も夜も同じ明るさの部屋に、徹夜明けで一睡もしていない人を寝かせるという実験です。眠気の強い時間帯と弱い時間帯を調べるため、その人が寝入るまでの時間を測定し、寝入ったらすぐ起こす、ということを1日中繰り返すのです。 実は20年前、イスラエルの研究者がすでにそうした実験で、科学的に眠気のリズムを発見していました。 人間の眠気のリズムは、朝から次第に減少し、昼過ぎにやや眠くなるものの、夜にかけてまた眠気は減少を続け、夜10時を過ぎたころから急激に眠くなるというものです。海外旅行では昼夜がずれることで時差ボケが起きますが、睡眠障害では、体内時計による「睡眠のリズム」のほうが大きくずれてしまうのです。 最近、遺伝子の研究で、“体内時計”は内臓や皮膚など体中にたくさん存在することが判明しました。実は体内時計の正体は、「時計遺伝子」と呼ばれる、全身の細胞に存在する遺伝子だったのです！ 時計遺伝子は、動物や植物など、あらゆる生物の体内でリズムを刻んでいます。2003年に日本の研究者が、時計遺伝子の活動が活発になると光るようになっているネズミの赤ちゃんを超高感度カメラで撮影したところ、夜行性のネズミが活動する夜に全身が明るく光り、昼になると暗くなるという、時計遺伝子のリズムをとらえました。 全身に存在する体内時計が揃って動くように統率する「親時計」は、脳の中にあります。朝起きて光を感じると、脳の親時計は自分のずれを機械時計（世の中の時計）に合わせてリセットし、その時間を全身の時計に伝えます。全身の時計を朝に合わせられる機能を持っているのです。これが乱れると一大事！ 朝、脳内の親時計は光を感じて時計のズレをリセットし、自律神経を「活動モード」に切り替えます。この時、コルチゾールというホルモンが分泌され、全身の時計を親時計に合わせてリセットして回ります。 一方夜は、親時計が自律神経を「休息モード」に切り替え、メラトニンというホルモンが分泌されて、全身に休息の指示を伝えます。 ところが夜遅くまで明るい光を浴びていると、親時計がまだ寝る時間ではないと勘違いして自分の時計を巻き戻します。するとメラトニンも分泌されず、体は“時間外労働”を強いられます。こうして体のリズムが崩れた状態が続くと、高血圧や心臓病、糖尿病などの危険性が高まるのです。 去年発表された、全国1万人以上の男性を対象に、文部科学省の補助で行われた大規模な調査の結果によると、昼夜交代勤務の男性は、おもに昼間働く日勤の男性に比べて、前立腺がんが発生する危険度がおよそ3倍高くなることがわかりました。 体内時差ボケが進行する原因としては、夜に強い光を浴びるだけでなく、[1] 休日の寝だめ、[2] 朝の二度寝、[3] 1時間以上の昼寝、などがあげられます。朝の起床時間が1週間くらいの間に不規則にずれ動くことが原因となるのです。 脳の親時計がリセットされる朝の起床時間は、毎日、なるべく同じにしましょう！ ただし、朝の二度寝も、午前10時くらいまでに起きれば影響は少ないという専門家の意見もあります。また、仮眠をとるなら30分以内で短めに！ 脳の親時計さえ合わせればいいと思っていたら、最近の研究で、なんと体内には「第2の親時計」が存在していたことがわかりました。これがずれると、ますます体内時計の乱れが進行してしまうことが判明！ 一体その「第2の親時計」はどこにあるのでしょうか!? そこで、2匹のネズミを別々の飼育ケースに入れ、暗幕で囲った部屋の中で暮らしてもらう実験をしました。太陽の代わりに取り付けた蛍光灯は、朝8時に点いて、夜8時に消えるよう設定されています。 全く同じ昼夜の下で暮らしていたのに、1週間後、左側のネズミだけ昼夜逆転の生活パターンになりました。本来夜行性なのに「昼間活動して、夜に寝る」という生活パターンに変化してしまったのです。一体何が起こったのでしょうか？ 実は、昼夜逆転した左側のネズミには、本来寝ている昼間の時間帯にだけエサを与えるようにしていました。つまり、食事の時間によって体内時計が大幅に乱れ、その結果生活リズムを逆転させてしまったのです。「第2の親時計」の正体は消化器官にある「腹時計」だったのです！ 夜、脳の親時計が全身に休息を指示しているにもかかわらず、たくさん飲んだり食べたりすると、すでに休息の時間帯に入っていた消化器官が働き始め、自分の時計を活動時間に変えてしまいます。さらに他の器官の時計も自分に合わせて動かしてしまうのです。 親時計の指示に従わず、勝手にズレてしまった体の時計たちに脳の指示系統は混乱し、やがては脳機能低下に陥ってしまいます。 専門家によると、最近多くの人が不規則な生活をしており、自分ではいいと思っていても、ゆううつだとかイライラするとか、うつのような状態になってくることがよく見られます。 体内時計の乱れが長期的に続くと、うつだけでなく、記憶力の低下や、とくに高齢者の場合「認知症」の危険性にもつながることが指摘されています。 朝の光で「機械時計」に合わせて「脳の親時計」をリセットします。さらに「朝食を食べる」ことで、同時に「腹時計」もリセットすれば、3つの時計を同時に合わせることができます。 10年来睡眠障害に悩んでいたAさんに、[1] 夜10時以降大食いをしない、[2] 毎朝起床時間を同じにする（Aさんの場合は午前8時）、[3] 起きたら光をたっぷり浴びて、すかさず朝食を食べる、という3つを守って2週間生活していただきました。 その結果、寝起きの悪さは見事に改善！ 昼間の眠気も解消され、午前中から頭がフル回転するようになったのです！ Aさんに、婦人用の正確な体温計で1時間ごとの舌下体温を測っていただきました。改善前は起床後も低いままだった体温が、改善後には起床1時間後、朝食をとる前から上がり始めるようになっていました！ これは、体が、起床前から朝食を食べる準備を始めていると考えられます。 年をとると、退職などで昼間の活動量が減り、生活リズムにメリハリがなくなります。そして体内時計のリズムにもメリハリがなくなってきます。1日の体温変化で見ても、昼間体温が高く、夜は低いという変化が、高齢者ではより小さくなり、その結果眠りが浅くなるなど睡眠の質が低下します。 そこで、高齢者が最も体温が高くなる午後5時ごろに、体の活動を活発化し体温をさらに上げてやることで、メリハリを取り戻すことが重要になります！ 目を閉じて安静にしているだけでも、脳の休息になります。短い昼寝の習慣がある人は、認知症になる確率が3分の1に減るというデータもあります。 胸の前で両手の手のひらを合わせ、息を吐きながらそのままゆっくり互いに押し合います。そしてゆっくりゆるめます。これを10回繰り返します。息を止めず、吐きながら押し合うのがポイントです。 イスの横を両手でつかみ、両足を水平に持ち上げます。そして、足首をゆっくり10回曲げ伸ばしします。脚の筋肉と、それを支える腹筋が刺激されます。 上にご紹介した体操はほんの一例です。これを参考に、無理なく続けられる軽い体操を、毎日午後5時頃から30分間程度行ってください。散歩などを取り入れていただくのも効果的です。

 

[ 296] 肥満は“体内時計”の乱れが原因？ - ニュース - nikkei BPnet
[引用サイト]
http://www.nikkeibp.co.jp/archives/425/425345.html

「夜食べると太る」とは、ダイエットでよく聞く話だが、最近、不規則な生活による“体内時計の乱れ”が肥満に関与していることが、明らかにされつつある。 人の場合、体内時計は24時間ではなく、実は約25時間を1周期として動いている。しかし、朝に2500ルクス以上の光を浴びて、網膜が刺激されると、その時点で「朝」として体内時計がリセットされる。このため、1日24時間に生体リズムが対応できているというわけだ。 しかし体内時計は、昼夜交代勤務や夜更かしなど、起床や入眠の時刻が不規則になることで乱れてしまう。もちろん、海外への旅行などでも、体内時計は乱れる。このように、現代社会は、体内時計が乱れるような状況に遭遇しやすい環境にあるといえよう。 体内時計は、生体内のあらゆる機能調整に影響を及ぼすことが分かってきている。肝臓などの体のさまざまな器官は、体内時計に合わせて活動している（参考記事：なぜ目覚まし時計の直前に目が覚める？）。このため、体内時計が乱れれば、これらの体の器官の活動も乱れてきてしまう。体内時計による生体リズムが狂うと、がんにかかりやすくなる可能性も以前から指摘されている（参考記事：昼夜交代勤務で3.5倍の“前立腺がん”リスク）。 帝京大学薬学部助教授の厚味厳一氏によると、「我々の研究では、遺伝的に体内時計が狂っているマウスの場合、正常なマウスにみられるレプチンの1日周期の濃度変化が見られず、さらにレプチンの分泌量も低いことが分かった」という。 レプチンは、脂肪細胞が分泌するホルモンだ。食欲をなくす「満腹物質」としての機能のほか、糖や脂肪を燃やしやすくするという機能がある。つまり、ダイエットには欠かせない物質といえよう。 食事を十分に取ると、血中のレプチン濃度が高くなり、脳の「視床下部」が刺激され、大脳が「満腹」と感じる。また、脂肪や糖の消費量、つまりエネルギーの代謝量が高くなる。逆に、血中レプチン濃度が下がると、満腹感は消え、エネルギーの代謝量は低くなる。 実際、米国の研究グループからは、遺伝的に体内時計が狂っているマウスは、正常なマウスに比べて太りやすいことが報告されている。体内時計が狂っているマウスでは、レプチン濃度が低くなることが分かっている。つまり、レプチンの濃度が常に低いということは、エサを十分に食べても満腹を感じにくく、普通のマウスより、多くのエサを食べてしまう可能性があるというわけだ。 これを、人間にあてはめて考えると、昼夜交代勤務や夜更かしなどで体内時計が乱れた状態にいると、夜食をつい食べ過ぎたりするなど、太りやすくなってしまう可能性が考えられる。 ただし、「米国の報告だけでは、体内時計の乱れが肥満の原因になるとは言い切れない」と厚味氏は話す。なぜなら、厚味氏らの研究では、レプチン濃度が低くても、体内時計が狂っているマウスはやせてしまったからだ。厚味氏が使ったマウスは、米国のグループが使用したマウスと、日本のマウスをかけ合わせて作ったもの。「理由は明確には分からないが、遺伝要素の違いで結果が異なったのでは」と厚味氏は推測している。 現在、この分野はまさに研究の途中で、体内時計の影響を受ける物質が全て解明されているわけではない。つまり、肥満に関係する分泌物は、レプチン以外にも存在する可能性があるというわけだ。 とはいえ、起床や睡眠の時刻が一定でない不規則な生活は肥満につながりやすいことは確かなようだ。規則正しい生活を送り、朝、起きたら、十分に日の光を浴びて体内時計をリセットすることがダイエットには欠かせないと言えるだろう。（田村 嘉麿＝健康サイト編集）記事トップにもどる■「nikkeibp.jp健康」3月26日号：その他の最新記事・あなたは「長生きタイプ」？「早死にタイプ」？・なぜ目覚まし時計の直前に目が覚める？・「13日の金曜日」に交通事故は増える!?・満月の夜には人も凶暴になる!?・男も女も自殺が最も多い“魔の月曜日”・活脳塾：初対面の人には自分から先に話しかけよう・私の本棚：多くの若者を殺した「パンデミック」の真実--『インフルエンザ感染爆発――見えざる敵＝ウイルスに挑む――』（デイビッド・ゲッツ＝著／西村 秀一＝訳／ピーター・マッカーティー＝画、金の星社、1300円＋税） ご案内 nikkei BPnetでは、Internet Explorer 6以降、 Safari 2以降、Opera 8以降、Netscape 8.1以降またはHTML 4.01/CSS level 1, 2をサポートしたWebブラウザでの閲覧をお勧めしております。このメッセージが表示されているサポート外のブラウザをご利用の方も、できる限り本文を読めるように配慮していますが、表示される画面デザインや動作が異なったり、画面が乱れたりする場合があります。あらかじめご了承ください。

 

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