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脂質とは？

[ 166] DDS事業製品情報リン脂質｜日本油脂株式会社
[引用サイト]
http://www.nof.co.jp/business/dds/product02.html

1990年代初期からGMPグレードのリン脂質を世界に向けて供給し、市販のリポソ－ム医薬品に用いられ高い評価を得ています。また、顧客にて、その医薬品を容易にリポソーム化できる中空リポソームを開発しました。
日本油脂は、医薬品や化粧品などの脂肪乳剤やリポソーム処方に適した高純度リン脂質誘導体（COATSOME® シリーズ）を、世界トップレベルの最新合成技術・精製技術を用いて提供しています。日本油脂は医薬・化粧品用リン脂質について豊富な品種とグレードを取り揃えています。また、お客様の要望にあわせた構造のリン脂質についてもカスタム合成致します。さらに日本油脂は、簡単に薬剤のリポソーム化ができる中空リポソームキットやリポソーム処方液、リポソーム製造機も販売しております。
飽和系、不飽和系、対称型、非対称型、反応性リン脂質、PEG-リン脂質など多くの品種を取り揃えています。
当社は、高純度なリン脂質を用いた色や臭いがない化粧品や外用剤に適したリポソーム処方を提供しています。液体・粉体の両方のタイプがあります。
遺伝子組換えしていない厳選された天然大豆を原料に用いて、ホスファチジルコリン含量の高い高純度なレシチンを提供しています。高純度品であるため、色や臭いに優れ、水素添加品と水素未添加の2種類があります。水素添加品は、水素添加してアシル鎖の不飽和基を少なくしていますので非常に安定性に優れており、粉末形態であるため使いやすくなっています。
ウィルスフリーの卵黄を原料として、高度精製して不純物を除去しています。卵黄リン脂質の特徴は、リン脂質中の二つのアシル基がそれぞれ飽和と不飽和と異なっている構造のリン脂質が主成分であることです。そのため、水分散性が良く界面活性能に優れています。また、リピドマイクロスフェアーの主要構成成分の1つとして、親油性薬物のキャリアーに用いられています。
リン脂質は、生体膜を構成する主要な物質ですが、近年、これらの脂質が構成脂質の役割にとどまらず、膜機能に直接関与する重要な役割を担っていることがわかってきました。中でも、スフィンゴミエリンは、ラフトの形成と維持に非常に重要であることが明らかにされています。ラフトは、免疫応答を始め、さまざまなシグナリングの場として、また特定の物質輸送の場として機能していて、スフィンゴミエリンが、生体膜の構造維持とともに細胞内情報伝達系への関与など細胞の機能発現にも大きく関わる物質として大変注目されています。またスフィンゴミエリンは脂肪酸鎖長が長い割に、相転移温度（Tc）が低いという特徴がありリポソーム化しやすい基剤です。
卵黄由来では、アミド結合した脂肪酸鎖の約80％がパルミチン酸であるのに対し、牛乳由来では、パルミチン酸以上の長鎖の脂肪酸が幅広く含まれていて、物理的な性質が若干異なるので、用途に応じて選択できます。
原料の脂肪酸を自社で高純度に精製して、各種リン脂質誘導体を製造していますので、様々な脂肪酸組成の誘導体を合成することができます。当社の合成リン脂質は、動物由来原料を使用していません。また、
新しいリン脂質誘導体についても受託合成し、さらに新規誘導体のDMF登録も数多く行っていますので、試薬ステージから臨床ステージ、さらには承認医薬品用途まで供給できます。
合成リン脂質は大きく三つのパートに分かれていて、これらを組み合わせることにより、いろいろな物性の誘導体を合成することが出来ます。
対称型はリン脂質の構造中の二つのアシル基が同一の脂肪酸から構成される合成リン脂質です。天然のリン脂質の場合、アシル基の構成脂肪酸が分布を持っていて、二つのアシル基が不均一であることが多いため、原料の産地等によって品質がばらつく場合がありますが、合成リン脂質はそのようなばらつきはありません。そのため、均一性が厳しく要求される医薬品に最適です。対称性型の合成リン脂質としては、飽和脂肪酸系と不飽和脂肪酸系の2種類があります。
非対称型の合成リン脂質は、リン脂質の持つ二つのアシル基に異なる種類の脂肪酸を導入したものです。1位と2位に純粋な脂肪酸を導入することにより、相転移温度が一定なリン脂質となります。特に、当社の持つ高純度脂肪酸を原料として、1位の位置に飽和脂肪酸、2位の位置に不飽和脂肪酸を厳しくコントロールして導入したタイプは、飽和系リン脂質誘導体の安定性と不飽和系リン脂質の取り扱い易さを併せ持つ第2世代リン脂質と言えます。
一般的に不飽和脂肪酸は精製が困難で高純度な原料は得られにくく様々な不純物が混在するといわれています。そのため不飽和脂肪酸は酸化安定性が悪いと言われています。最新技術を駆使して安定性の極めて高い高純度モノ不飽和脂肪酸を製造していて、それを用いたリン脂質誘導体は、高純度かつ酸化安定性に非常に優れています。
機能性リン脂質を用いると、脂肪乳剤やリポソームの表面に種々のペプチドや抗体などを結合させターゲット性を付与したり、PEG鎖を導入して処方の血中滞留性をあげることができます。当社は原料の活性化PEGから高純度に合成しているので、高純度な種々の誘導体を提供します。
活性化リン脂質には、抗体などのSH基と反応するマレイミド基を持つタイプと、ペプチドなどのNH2基やSH基と反応する活性化カルボキシル基を持つタイプがあります。
PEG修飾脂質は、体内投与において血中滞留性を高める目的でリポソーム薬剤に用いることができます。ポリエチレングリコールでリポソーム表面を覆うことにより、細網内皮系への取り込みを抑え、血中での滞留時間を延長することができます。
PEG-リン脂質には、PEG鎖とリン脂質の結合様式の違いにより2タイプがあります。一つはアミド結合とエステル結合からなるタイプであり、pHに依存して加水分解されますが、間の炭素数によってその分解速度が異なります。もう一つのカーバメート結合タイプは加水分解に対してさらに安定であり、現在市販されているPEG-リポソームに用いられています。
次に示したように、水溶性ポリマーとしてポリグリセリンおよびびマルチアームPEGを付与した新しいタイプのリン脂質誘導体を供給します。
このシリーズは、ジアシルグリセロールにPEG鎖を直接付与しているので、フォスフォリルエタノールアミン基およびその他の結合部位を含まないため、加水分解に対して安定であり、電荷が問題となる薬剤への使用に適しています。
メトキシポリエチレングリコール以外にも、さまざまな種類の高純度モノアルキル置換ポリエチレングリコールを開発しています。アルキル基として炭素数が8以上の炭化水素基を用いますと、種々の界面活性効果が出てきます。これらの誘導体はそのままリポソームなどの表面修飾に用いることができるのみではなく、末端に種々の官能基を導入して蛋白質等のPEG化にも使うことができます。
一般に、リポソーム化医薬品を作製するためには、リン脂質組成、粒径調整、内包化率などの調整が必要であり、研究者にとってリポソーム化医薬品が容易に処方できない原因となっていました。当社はこれらの問題を解決すべくリポソーム型DDS検討用にユニークな研究用キットを開発しました。
中空リポソームと称するバイアルに入った凍結乾燥リポソーム粉末は、数種類のリン脂質と電荷物質で構成されていて、医薬品を溶解させた溶液をバイアルに注入し緩やかに混和することにより、簡単に医薬品をリポソーム中に内包させることができます。中空リポソームを用いることによりエクスツルージョンなどの特殊な技術を用いることなく、特にアントラサイクリンやアミノクルコシドなどの医薬品を高収率で容易に内包できます。
製品の組成と特性を以下に示します。カチオン性リポソームは電荷脂質であるステアリルアミンを処方に入れて調整しています。ノニオン性リポソームとアニオン性リポソームは、電荷脂質であるDPPGのモル数を変化させて作製しています。
薬物を水（注射用蒸留水）に溶解させて薬物水溶液を調製する際には、電荷脂質のモル数に応じて濃度を決める必要があります。詳細は下記の「使用方法」をご参照下さい。
2mlの蒸留水を添加することにより、浸透圧が0.8-1.1となるように調整してあります。目的の実験によっては浸透圧の調整が必要です。
電気的相互作用により内包率を向上させるためには、電荷脂質(ステアリルアミン､DPPG,DC-6-14のいずれかが該当)の医薬品溶液に対するモル比が重要であり、そのモル比は2以上で好ましくは3以上です。
生理食塩水（150mM NaCl）を加えて高速度下で遠心分離を行うと、リポソーム化医薬品は沈んで得られます。上澄みを除去した後再度生理食塩水を加え、通常は100,000回転で2回から3回繰り返します。
これらのどの方法においても、リポソームの内層と外層を等張に維持することが必須であり、調整工程を通じて温度はリン脂質の相転移温度以下に保たなければなりません。この場合は40℃以下で行います。
上述したいずれかの方法で未内包医薬品を除去した後、リポソームを破壊する方法によってリポソーム中に内包された医薬品の定量を行います。リポソームを破壊するには、界面活性剤を添加する方法と溶剤（クロロホルム）を入れて水相と溶剤相とに分離する方法があります。いずれにしても、リポソームを破壊した後は、通常の方法にて医薬品の定量を行います。

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